Op 17 december 1483 werd hij door paus Sixtus IV benoemd tot bisschop van het prinsbisdom Luik. Pas in 1485 ontving hij zijn priesterwijding in de Sint-Andrieskerk in Maastricht. Hij spande zich in om de vernielingen te herstellen, die het gevolg waren van de onrust tijdens de regeerperiode van zijn voorganger Lodewijk van Bourbon. Die onrust werd veroorzaakt door anti-Bourgondische gevoelens bij een deel van de Luikse burgerij.
Van Hornes regering werd gekenmerkt door de voortdurende strijd tegen Willem I van der Marck Lumey, de leider van de anti-Bourgondische partij, die als medeplichtige aan de moord op Lodewijk van Bourbon werd beschouwd en door zijn tegenstanders het “zwijn der Ardennen” werd genoemd. Vanwege de aanhang die Van der Marck en zijn medestanders in de hoofdstad van het prinsbisdom hadden, verbleef Van Horne vaak te Maastricht, waar hij veel aanhang had. Hij logeerde er ofwel in het bisschoppelijk huis ‘De Winckel’, op de hoek van de Helmstraat en het Vrijthof (tegenover de Luikse perroen), ofwel in het door hem mede gefinancierde Observantenklooster op de Sint-Pietersberg.
In 1482 belegerden de Maastrichtenaren de burcht van de Van der Marcks te Zichen, vlak bij Maastricht. Ze werden er verpletterend verslagen, waarbij 500 burgers omkwamen en velen krijgsgevangen werden gemaakt. Drie jaar later slaagde de bisschop erin om Van der Marck gevangen te laten nemen tijdens een feest in de Abdij van Sint-Truiden. Hij werd naar Maastricht overgebracht, waar hij op 17 juni 1485 op het Vrijthof werd onthoofd. Naar verluidt keek de bisschop toe vanaf een balkon van het huis ‘De Winckel’.