Op 14 december 1501 kwamen te Mechelen Jan van Horne, die optrad namens zijn neef, en Karel van Croy, die zijn zus vertegenwoordigde, de voorwaarden overeen voor een huwelijk tussen Jacob van Horne en Margaretha van Croy. Margaretha was een dochter van Filips van Croy-Chimay (die tot 1482 gouverneur van Gelre was geweest) en kleindochter van Vincent van Meurs. Ze was een volle nicht van Jacob III. Door dit huwelijk werden de verhoudingen met de invloedrijke familie Van Meurs flink verbeterd. Bovendien bracht Margaretha een aanzienlijke bruidsschat mee en werden eventuele aanspraken van haar broer Karel van Croy op bezittingen van het graafschap voorkomen.

Margaretha van Croy overleed kinderloos op 4 februari 1514. Nog in hetzelfde jaar, op 4 november, trouwde Jacob met Claudia van Savoye, dochter van hertog Filips van Savoye. Onder de vele adellijke gasten bij het huwelijk was ook Joseph van Montmorency, wiens vrouw en zoon Philippe later een belangrijke rol in het graafschap Horn en de Heerlijkheid Weert zouden spelen.

Al op 15 oktober 1500 deed Jacob III leenverheffing van Kortessem ‘op dreygenisse (aandringen van) mijn heren Johan van Hornes, bisschop van Ludich’: Hij passeerde daarmee feitelijk zijn vader, die ook door oom Jan was genegeerd bij de teruggave van het graafschap. In aanwezigheid van de prins-bisschop legde Jacob op 27 augustus 1503 in Leveroy een eed af, waarbij hij beloofde de privilegiën van de inwoners van het graafschap Horn en het Land van Weert te eerbiedigen. De officiële leenverheffing door Jacob III van het graafschap Horn vond plaats op 5 mei 1506 voor het Loonse leenhof in Kuringen. Jacob trad toen al vijf jaar, met de gunst van de prins-bisschop, op als graaf van Horne. Toen zijn moeder, Johanna van Gruuthuuse, in 1504 stierf, erfde Jacob van haar het Land van Altena.

Vanaf 1502 probeerde Filips de Schone, hertog van Bourgondië, het opstandige Gelre weer onder Bourgondisch bewind te brengen. In 1505 vroeg de hertog aan Jacob toestemming om troepen te legeren op het kasteel van Horn en in Weert. Dat maakte deel uit van de voorbereiding van de strijd tegen Karel van Egmond, hertog van Gelre. Graaf Jacob bevond zich met een afdeling van Filips’ leger te Neer, toen hij ’s nachts onverhoeds door Gelderse soldaten werd aangevallen, gevangen genomen en naar Roermond werd gebracht. Zijn onderdanen kochten hem vrij voor 4.000 gulden.

In 1505 werd hij in Middelburg geïnstalleerd als ridder in de Orde van het Gulden Vlies. Dit was waarschijnlijk een beloning voor het feit dat Jacob sinds zijn aantreden altijd de zijde had gekozen van Bourgondië in de strijd tegen her­tog Karel van Gelre. In januari 1506 vergezelde hij Filips de Schone, die naar Spanje reisde om daar ingehuldigd te worden als koning van Castilië.

In 1511 verbleef Jacob in Woudrichem en werd daar opnieuw gevangen genomen door Gelder­se troepen. Op voorspraak van de bisschop van Luik, Everhard van der Marck en van de domproost Jan van Horne, werd hij vrijgelaten, nadat hij had verklaard in de strijd tegen Gelre ‘stille te zitten en zich neutraal te halden’.

In 1519 leidde hij, op verzoek van keizer Karel V een missie naar Engeland, om daar met de Engelse koning Hendrik VIII een verbond te sluiten tegen de Franse koning Frans I.