Buitenechtelijk kind van keizer Karel V en Johanna van der Gheynst en landvoogdes over de Nederlanden van 1559 tot 1567. Margaretha van Parma groeit op in Brussel. Hier wordt ze voornamelijk opgevoed door Maria van Hongarije en Margaretha van Oostenrijk.
Op 10-jarige leeftijd (1533) verhuist ze naar Italië waar ze verder wordt opgevoed door Madame de Lannoy, weduwe van Charles de Lannoy, de voormalige onderkoning van Napels.
Margaretha van Parma trouwt twee keer. In 1536 huwt ze eerst met Alessandro de’ Medici (hertog van Florence). Lang is ze niet met deze hertog getrouwd. Alessandro de’ Medici wordt in 1537 namelijk vermoord door een van zijn verre neven: Lorenzino de’ Medici. In 1538 trouwt Margaretha voor de tweede keer. Op 4 november van dat jaar verbindt ze zich in Rome in de echt met een kleinzoon van paus Paulus III, Ottavio Farnese. Uit dit huwelijk worden twee kinderen geboren: Alessandro (latere landvoogd van de Spaanse Nederlanden) en diens tweelingbroer Carlo. Laatstgenoemde overlijdt echter binnen een jaar.
Margaretha woont lange tijd zowel in Rome als Parma. Hier komt een einde aan als ze in 1559 door haar halfbroer koning Filips II benoemd wordt tot landvoogdes over de Nederlanden. Aanvankelijk laat de landvoogdes zich nauw bijstaan door kardinaal Antoine Perrenot de Granvelle. Dit houdt op als ze deze kardinaal ervan verdenkt dat hij een huwelijk van haar zoon met een Oostenrijkse prinses bij de koning niet heeft gesteund. Nadat de kardinaal is vertrokken komt Margaretha van Parma meer en meer onder invloed van de Nederlandse edelen te staan.
In de Nederlanden is in die periode een revolutie in religieus denken gaande. Steeds meer mensen vinden dat de katholieke kerk hervormd moet worden en hangen de zogenaamde reformatie aan. Op talloze plekken in het land worden zogenaamde hagenpreken gehouden. Kerkdiensten in de open lucht waarin onder de katholieke kerk openlijk bekritiseerd werd.
Compromis des Nobles
Margaretha vreest de opkomst van de protestanten, vooral omdat de hagenpreken steeds drukker bezocht worden, ook door gewapende lieden. In 1565 richt de lage adel het Compromis des Nobles op, het Compromis der Edelen. Als Margaretha’s zoon Alexander Farnese in december 1565 in Brussel met Maria van Portugal trouwt komen de edelen bijeen en schrijven ze een tekst waarin ze eisen dat de inquisitie haar werkzaamheden beëindigd. De verbonden edelen beloven elkaar plechtig elkaar in hun strijd met bloed en goed bij te staan. Het opgestelde Compromis verspreidt zich hierna snel en in de eerste maanden van het jaar 1566 sluiten enkele honderden andere edelen zich bij het verbond aan.
Ongeveer 200 edelen van het Compromis brengen op 5 april 1566 een bezoek aan Margaretha van Parma. Ze leggen hun wensen aan haar voor maar ze komt de edelen weinig tegemoet. De landvoogdes belooft wel bij koning Filips II te zullen pleiten voor een aanpassing van de inquisitie, maar dit is voor de edelen een te magere toezegging. Op 8 april bezoeken de edelen de landvoogdes opnieuw. Deze zegt dan toe de wijzigingen direct door te voeren.
Door deze toezegging van Margaretha van Parma hield de vervolging van ketters in vrijwel het gehele land op en werd het calvinisme openlijk gemanifesteerd. De katholieke landvoogdes ziet dit met zorg aan en besluit een gewapend optreden voor te bereiden.
Als op 14 augustus 1566 de Beeldenstorm uitbreekt, komt de zaak in een stroomversnelling.
Margaretha ontvangt opnieuw afgevaardigden van het Compromis en zegt toe alle geloofsonderzoeken te staken als de leden van het Compromis beloven op te treden tegen de beeldenstormers. Het bericht over de Beeldenstorm bereikt ook de Spaanse koning Filips II en deze besluit de Hertog van Alva naar de Nederlanden te sturen. Deze Spanjaard heeft in zijn militaire carrière al bewezen zaken stevig in de hand te hebben en krijgt de opdracht de problemen in het noorden met militair geweld op te lossen.
Als de Hertog van Alva in Brussel arriveert, legt Margaretha van Parma haar functie uit protest neer. Margaretha voelt duidelijk niks voor de methode van hardhandig militair ingrijpen. Ze vertrekt op 30 december 1567 naar Italië en verblijft vervolgens in Aquila, Rome en Parma. In 1580 keert Margaretha terug naar de Nederlanden. Koning Filips II wil dat ze er de civiele macht gaat uitoefenen en dat haar zoon Alexander Farnese enkel nog de militaire macht houdt. Margaretha’s zoon protesteert hier echter succesvol tegen. Koning Filips II besluit dat hij de volledige macht mag houden. Margaretha blijft nog tot 1583 in de Nederlanden, daarna keert ze terug naar Italië.
Margaretha van Parma overlijdt op 18 januari 1586 in de Italiaanse stad Ortona.